До сих пор неизвестно ни место, где родился Самуил Кмитич, ни точная дата. Поэтому изучить его родословную не предоставляется возможным. По основной версии историков, Самуил Кмитич был выходцем из мелкой оршанской шляхты. По другой - он находился в родстве со старостой Оршанским и Смоленским воеводой Филоном Кмиты-Чернобыльским. Так или иначе у Самуила был свой родовой герб «Радич».
Ничего неизвестно и об образовании Кмитича, но так как он все же был шляхтичом, то сложно предположить какую-либо другую область деятельности, кроме военной. Первое упоминание о Кмитиче находим в 1654 году, он служит в войске Януша Радзивилла. За свои боевые заслуги он вскоре получил чин поручика.
В самом начале войны Московского царства против Речи Посполитой (1654-1667 гг.) Кмитич принял активное участие. В зимнем контрнаступлении войск он собрал свои хоругви из Оршанского, Витебского и Полоцкого поветов и присоединился к войскам Богуслава Радзивилла.
Но в 1655 году Кмитич выступил против подписания Кейданской унии со шведами, не поддержав при этом Януша Радзивилла. И в августе 1655 года присоединился к антирадзивилловской конфедерации, которая образовалась под Вербиловым. Перейдя на службу к Павлу Сапеге он командовал полком.
Участвовал в боях против шведов, в боях с трансильванским князем Ракоци. Получив должность хорунжего Оршанского, в сентябре 1658 года он возглавил отряд в 12 хоругвей. С этим же отрядом, для поддержания партизанского движения на востоке ВКЛ, совершил глубокий рейд по московским тылам по Поднепровью, тем территориям, которые сейчас находятся в Беларуси. В 1659 году он уже сражался против шведов в Курляндии и потом - в Подляшье.
Из-за плохого обеспечения и невыплаты жалований в 1660 году солдаты из дивизии Сапеги образовали конфедерацию, на которой Самуила Кмитича объявили «генеральным полковником». Однако после очередного наступления московских войск на западе ВКЛ Кмитич распускает конфедерацию на генеральном совете в Заблудове (сегодня город в Белостоцком повете, Польша) и соединяется с полками Сапеги.
В 1661 году Самуил Кмитич отличился в битве на Полонке. Его полк стоял в левом крыле литовско-польских войск. Под шквальным огнем со своими солдатами он пересек болота и выстоял в жестоком бою, а затем преследовал остатки московской армии, которой командовал Хованский. В этом же году, в октябре, он снова сражается в битве на Кушликовых Горах.
В 1663 году Самуил Кмитич во главе своего полка совершил глубокий рейд за Смоленск. В 1664 году он участвовал в походе на Рославль и Брянск. На протяжении 1655 года он сдерживал московский гарнизон в Полоцке. А в 1666 году со своим полком он отправился в Польшу подавлять восстание против короля Речи Посполитой, которое поднял Ежи Любомирский.
После окончания войны и подписания Андрусовского перемирия жил на Оршанщине, у него было несколько имений: Сидричин в Оршанском повете, Красное Село в Минском, Неводница в Гродненском. Занимался хозяйственной и государственной деятельностью. В 1670 году на сойме Речи Посполитой за свои подвиги во время тринадцатилетней войны был отмечен как «Славный воин». В 1676 был назначен стражником великим литовским.
Самуил Кмитич умер уже в пожилом возрасте 13 апреля 1692, скорее всего в своем имении Сидричин. Место захоронения неизвестно.
В романе Генрика Сенкевича «Потоп» Кмитич выведен в образе главного героя Анжея Кмитица. Белорусский писатель Михаил Голденков в своем историческом романе «Пан Кмитич» постарался изучить немногочисленные биографические источники об оршанском князе Самуэле Кмитиче, но по признанию самого же автора, образ его пана получился сборным, из-за малого количества информации.