Следующим Великим князем после смерит Казимира, 20 июля 1492 года стал его сын Александр. Выбирая Александра Великим князем Литовским, паны-рады поставили перед ним условия, что он вмести с ними, будет решать все важнейшие государственные дела – оборона страны, международные отношения, издания законов, рассмотрения важнейших судебных дела.
При Александре началась серия войн с Московским княжеством. В итоги войны ВКЛ с Москвой в 1492 – 1494 годах Литва потеряла Вяземское княжество и часть Верховских княжеств.
Несмотря на то, что Александр женился на Алёне Ивановне, дочке Московского князя Ивана III, отношение между Литвой и княжеством Московским, это не улучшило. Василий III всё равно продолжал вмешиваться в дела ВКЛ и пытаться присоединить к Московскому княжеству восточные земли Литвы, и войны продолжались. Так во время войны 1500 – 1503 года, не далеко от Дорогобужа произошла битва на Ведроши в 1500 году. В этой битве было разбито войско ВКЛ во главе с гетманом Константином Острожским, сам он был захвачен в плен. Московское войско опустошило районы Смоленска, Полоцка, Орши, Мстиславля и Витебска. Эта война закончилась тем, что по условиям мирного договора в 1503 году к Москве отходили земли с Черниговом, Стародубом, Гомелем (до 1537 года), Бельское, Торопецкое и часть Мстиславского княжества.
Как известно беда не приходит одна, и на ряду войны с Москвой, ВКЛ приходилось терпеть нападения крымских Татар в 1502, 1503 и особенно в 1505 происходили нападения на белорусские и украинские земли. Татары грабили поселения возле Минска, Слуцка и Новогрудка.
В 1506 году Татры через Брагин, Мозырь, Петриков направлялись к Клецку, Минску, Лиде, Ошмянам, Волковыску, Гродно. Их остановили в 1506 году в Клецкой битве. Михаил Глинский, возглавляя войска Литвы, разгромил сорокатысячное войско Татар. После этого поражения татары долго не могли оправиться, а такие крупных нападений на территорию ВКЛ, Татары больше не осуществляли.
19 августа 1506 года умирает князь Александр и на смену ему приходит Сигизмунд I старый. Великим князем Литовским, Жигимонт был избран 20 октября 1506 года. С целью сохранения хотя бы личной унии между Польшей и Литвой, сейм Польши выбирает Жигимонта I своим королём 8 декабря 1506 года.
Вскоре начинается война 1506 -1507 года с Московским княжеством, которая снова несёт опустошение восточным землям ВКЛ.
В следующей воне ВКЛ и Москвы, 1512-1522 годов в 1514 году капитулирует Смоленск, а после, 8 сентября 1514 состоялась знаменитая битва под Оршей, где Войска ВКЛ под командованием Константина Острожского разгромила вдвое превосходящее численностью, 80 тысячное Московское войско.
При Жигимонте I, для охраны южных границ княжества Литовского от набегов татар, были созданы казаческие отряды, которые совершали ответные вылазки на территорию крымских татар и нападали на турецкие крепости вдоль побережья Чёрного моря. В 1524 году войска во главе с Константином Острожским и атаманом казаков Остапом Дашкевичем взяли турецкую крепость Очаков.
При правлении Жигимонта I происходит ещё одна война между ВКЛ и княжеством Московским в 1534 – 1537 годах. Итогом этой войны стало возращение в состав Литвы Гомеля и Любеча.